INSULINA
El islote de Langerhans (en el páncreas) está
compuesto de cuatro tipos de células, cada una de
las cuales sintetiza y secreta una hormona polipeptídica distinta: insulina en la célula β (B), glucagón en
la célula a (A), somatostatina en
la célula δ (D) y polipéptido pancreático en
la célula PP o F.
Las arteriolas entran en los islotes y se ramifican hacia la masa
capilar parecida a glomérulo en el centro de las células β. A
continuación, los capilares pasan al anillo del islote y presentan coalescencia
hacia vénulas recolectoras. La sangre fl uye en el islote desde las células β
hacia las α y δ. De este modo, la célula β es el detector
primario de glucosa para el islote, y los otros tipos de células probablemente
quedan expuestas a concentraciones en particular altas de insulina.
Como se mencionó, la insulina se sintetiza como un precursor de la
preproinsulina. Esta secuencia señal se requiere para la relación y penetración
de la preproinsulina naciente en la luz del retículo endoplásmico rugoso; se
desdobla con rapidez, y a continuación se transporta la proinsulina en
vesículas pequeñas hacia el complejo de Golgi, donde se tapona en gránulos
secretores junto con la
enzima o las enzimas que se encargan de su conversión en insulina. De
este modo, se liberan hacia la circulación volúmenes equimolares de péptido C e
insulina.
Regulación de
la secreción de insulina
La secreción de insulina es un proceso regulado de manera estrecha,
diseñado para proporcionar concentraciones estables de glucosa en la sangre
tanto en ayuno como en la alimentación. Esta regulación se logra por medio de
la interrelación coordinada de diversos nutrimentos, hormonas
gastrointestinales, hormonas pancreáticas y neurotransmisores del sistema
nervioso autónomo.
La glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos
favorecen la secreción de insulina. Los islotes de Langerhans poseen una
abundante inervación por nervios tanto adrenérgicos como colinérgicos. La
estimulación de receptores adrenérgicos a2 inhibe la secreción de insulina, en
tanto los agonistas de los receptores adrenérgicos β 2 y la estimulación
del nervio vago aumentan la liberación.
En general, cualquier circunstancia que activa al sistema nervioso
autónomo, como hipoxia, hipoglucemia, ejercicio, hipotermia, intervención quirúrgica
o quemaduras graves, suprime la secreción de insulina mediante estimulación de
los receptores adrenérgicos a2. Es predecible que los
antagonistas de estos últimos receptores aumenten las cifras plasmáticas
basales de insulina, y que los antagonistas de los receptores adrenérgicos β
2 las disminuyan.
El calcio intracelular actúa como secretagogo de insulina y también tiene
la misma acción en la secreción de muchos productos vesiculares. Casi todos los
nutrimentos y las hormonas que estimulan la secreción de insulina también
aumentan la biosíntesis de la hormona. Aun cuando hay correlación estrecha
entre los dos procesos, algunos factores influyen sobre una vía, pero no sobre
la otra. Por ejemplo, la disminución de las concentraciones extracelulares de
Ca2+ bloquea la secreción de insulina sin influir sobre la biosíntesis.
Distribución y desintegración de insulina
Después de ingerir una comida, hay aumento rápido de
la concentración de insulina en la sangre portal, seguida por un incremento paralelo,
pero más pequeño en la circulación periférica. Un objetivo de la terapéutica
con insulina es imitar este modelo, pero esto es difícil lograrlo con
inyecciones por vía subcutánea. La semivida de la insulina en plasma es de unos
5 a 6 min en sujetos normales y en pacientes con diabetes no complicada.
La insulina se desintegra principalmente en hígado,
riñones y músculo (Duckworth, 1988). Alrededor de 50% de la que llega al hígado
por medio de la vena porta se destruye y nunca llega a la circulación
general. Se filtra en los glomérulos renales, y se resorbe en los túbulos, lo
que también la desintegra. El deterioro grave de la función renal parece afectar
más la velocidad de desaparición de la insulina circulante que la hepatopatía.
La desintegración de la insulina en hígado opera cerca de su capacidad máxima y
no puede compensar la desintegración renal disminuida de la hormona. Los
tejidos periféricos como la grasa también inactivan a la insulina, pero esto posee menor importancia desde el punto de vista cuantitativo.
Regulación del
transporte de glucosa: La estimulación del transporte de glucosa hacia
tejidos muscular y adiposo es un componente crucial de la respuesta fisiológica
a la insulina. La glucosa entra a las células por difusión facilitada mediante
uno de una familia de transportadores de glucosa.
Receptor de insulina
La insulina inicia sus efectos por medio de unión a un
receptor de superficie celular. Esos receptores se encuentran en casi todas las
células de mamíferos, incluso no sólo los objetivos clásicos para la acción de la
insulina (hígado, músculo y grasa), sino también objetivos
no clásicos como las células sanguíneas circulantes,
las cerebrales y las gonadales. El número de receptores varía desde apenas 40
por célula en los eritrocitos, hasta 300 000 por célula en los adipocitos y
hepatocitos.
El receptor de insulina es una glucoproteína
transmembranal grande compuesta de dos subunidades a y dos subunidades β. las subunidades están
unidas por medio de enlaces disulfuro. Las subunidades a son del todo extracelulares y contienen el dominio de
unión a insulina en tanto las subunidades β son proteínas
transmembranales que poseen actividad de cinasa de proteína tirosina. Después
que se une la insulina, los receptores se agregan y se internalizan con
rapidez. Después de la internalización, el receptor se puede desintegrar o
reciclar de regreso a la superficie celular.
Diabetes
mellitus y los efectos fisiológicos de la insulina
La diabetes mellitus (DM) está compuesta de un grupo
de síndromes que se caracterizan por hiperglucemia; alteración del metabolismo
de lípidos, carbohidratos y proteínas, y un mayor peligro de complicaciones por
vasculopatía. Casi todos los enfermos se clasifican sobre bases clínicas, en
los tipos 1y 2 de diabetes mellitus.
Varias organizaciones médicas han planteado criterios
para el diagnóstico de la diabetes. Los criterios de la American Diabetes
Association (ADA) incluye síntomas de diabetes (como poliuria, polidipsia y
pérdida ponderal no explicada) y los siguientes valores:
Diferencias
entre diabetes tipo 1 y tipo 2
Tratamiento con insulina
La insulina es la piedra angular de la terapéutica de
la mayoría de los enfermos con diabetes tipo 1, y de muchos con diabetes tipo
2. Cuando se requiere, la insulina puede administrarse por vía intravenosa o
intramuscular; de cualquier modo, el tratamiento a largo plazo se fundamenta de
modo predominante en la inyección de la hormona por vía subcutánea. La
administración de insulina por vía subcutánea difiere de su secreción fisiológica,
al menos en dos aspectos principales: la cinética no reproduce el aumento y
declinación rápidos normales de la secreción de insulina en respuesta a la
ingestión de nutrimentos, y la insulina se difunde hacia la circulación
periférica en lugar de liberarse hacia la circulación portal; de este modo, se
elimina el efecto directo de la insulina secretoria sobre los procesos
metabólicos hepáticos. Sin embargo, cuando ese tipo de terapéutica se lleva a
cabo con sumo cuidado, se logran resultados satisfactorios considerables.
Las preparaciones de insulina se clasifican de acuerdo
con la duración de su acción: corta, intermedia y prolongada, y según la
especie de origen: humana o porcina. La insulina humana (HUMULIN, NOVOLIN) se
encuentra ampliamente disponible como resultado de su producción por medio de
técnicas de DNA recombinante. La insulina porcina difiere de la humana por un
aminoácido (alanina en lugar de treonina). En los últimos 10 años la insulina
humana se ha tornado el producto estándar para usar en la terapia, y en Estados
Unidos ya no se distribuyen los preparados de insulina de bovinos.
Las propiedades fi sicoquímicas de las insulinas
humana y porcina difi eren debido a sus secuencias de aminoácidos distintas. La
insulina humana, producida por medio del uso de tecnología de DNA recombinante,
es más soluble que la insulina porcina en soluciones acuosas debido a la
presencia de treonina (en lugar de alanina) con su grupo hidroxilo adicional.
En la actualidad, todas las preparaciones se surten a pH neutro, lo cual mejora
la estabilidad y permite el almacenamiento durante varios días a la vez a
temperatura
ambiental.
Definición de unidades. Para propósitos terapéuticos, las dosis de insulina y
las concentraciones de la misma se expresan en unidades (U). El estándar
internacional actual es una mezcla de insulinas bovina y porcina y contiene 24
U/mg. Las preparaciones homogéneas de insulina humana contienen 25 a 30 U/mg.
Casi todas las preparaciones comerciales de insulina se surten en solución o
suspensión a concentración de 100 U/ml, lo que equivale a alrededor de 3.6
mg/ml de insulina (0.6 mM). La insulina también está disponible en una solución
más concentrada (500 U/ml) para individuos resistentes a la hormona.
Clasificación
de las insulinas
Acción Corta
CRISTALINA REGULAR: Las
insulinas de acción corta o rápida son soluciones de insulina de zinc
cristalina regular (insulina para inyección) disueltas por lo general en un
amortiguador a pH neutro. Esas preparaciones poseen el inicio de acción
más rápido, pero la duración más breve (cuadro 60-3). La insulina de
acción corta (p. ej., regular o soluble) por lo general debe inyectarse
30 a 45 min antes de las comidas.
La insulina regular también puede aplicarse por vía
intravenosa o intramuscular. Después de inyección por vía intravenosa, hay
disminución rápida de la glucemia, que suele alcanzar una cifra más baja en 20
a 30 min. En ausencia de suministro sostenido de insulina, la hormona se
elimina con rapidez y las hormonas contrarreguladoras (glucagon, adrenalina,
noradrenalina, cortisol y hormona del crecimiento) restituyen la glucosa
plasmática hasta la basal en 2 a 3 h. En ausencia de una respuesta
contrarreguladora normal (p. ej., en diabéticos con neuropatía del sistema
nervioso autónomo) la glucosa plasmática permanecerá suprimida durante muchas
horas después de una dosis de insulina de 0.15 U/kg por vía intravenosa rápida,
porque los efectos celulares de la insulina se prolongan mucho después de su
depuración del plasma.
Los usos de insulina por vía intravenosa son útiles en
pacientes con cetoacidosis o cuando los requerimientos de esta sustancia pueden
cambiar con rapidez, como durante el perioperatorio, el trabajo de parto y el
parto, y en situaciones de cuidado intensivo. Cuando las condiciones
metabólicas son estables, la insulina regular casi siempre se administra por
vía subcutánea en combinación con una preparación de acción intermedia o
prolongada. La insulina de acción corta es la única forma de la hormona que
puede usarse en bombas de administración subcutánea. Para este último propósito
se han fabricado presentaciones amortiguadas especiales de insulina regular;
tienen menos probabilidades de cristalizarse en los tubos durante el suministro
lento relacionado con este tipo de tratamiento. Los monómeros de insulina
nativa están asociados en la forma de hexámeros en los preparados insulínicos
de que se dispone; tales hexámeros lentifi can la absorción y disminuyen los
“picos” o incrementos repentinos posprandiales de la hormona aplicada por vía
subcutánea.
Estos rasgos farmacocinéticos estimularon la obtención
de análogos de insulina de acción breve que conservan una configuración
monomérica o dimérica. Se han estudiado diversos compuestos y se dispone para
uso en humanos de dos: insulinas lispro (HUMALOG) y aspart
(NOVOLOG).
Estos análogos se absorben con rapidez tres veces
mayor que la insulina humana desde sitios subcutáneos. En consecuencia, hay
aumento más rápido de las concentraciones plasmáticas de la hormona y una
respuesta hipoglucemiante más temprana. La inyección de los análogos 15 min
antes de una comida proporciona control similar de la glucemia al que se
obtiene con una inyección de insulina humana administrada 30 min antes de la
comida.
LISPRO: El primer análogo de acción breve disponible en el
comercio fue la insulina humana lispro. Al igual que la insulina regular, la
lispro existe como un hexámero en las presentaciones disponibles en el comercio.
Al contrario de la variante regular, la lispro se disocia hacia monómeros de
manera casi instantánea después de la inyección. Esta propiedad da por
resultado la absorción rápida y duración de acción más breve características en
comparación con la insulina regular. Han surgido dos ventajas terapéuticas con
la lispro en comparación con la regular. En primer lugar, la prevalencia de
hipoglucemia se reduce a 20 a 30% con la lispro; en segundo lugar, el control
de la glucosa, según se valora mediante la hemoglobina A1c, muestra mejoría
modesta pero signifi cativa (0.3 a 0.5%) con la lispro en comparación con la
regular.
ASPART: La insulina aspart se forma mediante el reemplazo de
la prolina en B28 con ácido aspártico. Esto reduce la autorrelación que se observa
con la lispro. Al igual que la insulina lispro, la aspart se disocia con
rapidez hacia monómeros después de la inyección. La comparación de una sola
dosis subcutánea de insulinas aspart y lispro en un grupo de personas con
diabetes tipo 1 indicó perfi les de insulina plasmática similares. En investigaciones en seres humanos las dos
formas de insulina mencionada ejercen efectos similares en el control de la
glucosa y la frecuencia de hipoglucemia, y se detectan índices menores de
hipoglucemia nocturna en comparación con lo observado con la insulina simple.
GLULISINA:
Se ha aprobado para uso en personas un
tercer análogo insulínico de acción rápida llamado insulina glulisina.
Tal como se observa con otros dos análogos de acción rápida, ello disminuye la
“autoasociación” y la disociación rápida en monómeros activos. El perfil de la
insulina
glulisina respecto a tiempo/acción es semejante a los
de las insulinas aspart y lispro. A semejanza de la forma aspart, en Estados
Unidos la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de glulisina
para goteo subcutáneo continuo de la hormona (continuous subcutaneous insulin
infusion, CSII) por medio de bomba. Dado su comienzo rápido de acción, es
posible inyectar los análogos insulínicos de acción rápida inmediatamente antes
o después de una comida, y ello puede representar grandes ventajas clínicas.
Acción Intermedia
Están formuladas de modo que se disuelvan de manera
más gradual cuando se proporcionan por vía subcutánea; así, la duración de
acción es más prolongada. Las dos preparaciones que se utilizan con mayor
frecuencia son:
·
NPH: la insulina
Hagedorn de protamina neutra (neutral protamine Hagedorn,
NPH) (suspensión de insulina isófana). La insulina NPH es una suspensión
de insulina en un complejo con zinc y protamina en un amortiguador fosfato.
·
LENTA:
La insulina lenta (suspensión de zinc de insulina). La insulina NPH es
una suspensión de insulina en un complejo con zinc y protamina en un
amortiguador fosfato. La insulina lenta es una mezcla de insulinas cristalizada
(ultralenta) y amorfa (semilenta) en un amortiguador acetato, lo que minimiza
la solubilidad de la insulina.
Las propiedades farmacocinéticas de las insulinas de
acción intermedia humanas tienen inicio de acción más rápido y duración de
acción más breve que las porcinas. Tal discrepancia puede crear un problema con
la cronología óptima para la terapéutica vespertina; las preparaciones de
insulina humana que se toman antes de la comida quizá no generen una duración
de acción sufi ciente para prevenir hiperglucemia por la mañana. Cabe resaltar
que no hay pruebas de que la insulina lenta o la NPH tenga acciones farmacodinámicas
diferentes cuando se utiliza en combinación con insulina regular (soluble) en
un régimen de dosificación de dos veces al día.
Las insulinas de acción intermedia regularmente se
administran una vez al día antes del desayuno, o dos veces al día. En pacientes
con diabetes tipo 2, la insulina de acción intermedia aplicada al acostarse
puede ayudar a normalizar la glucemia en ayuno. Cuando la insulina lenta se
combina con la regular, parte de esta última forma un complejo con la protamina
o el Zn2_ después de varias horas, y esto puede hacer lenta la absorción de la
insulina de acción rápida. La insulina NPH no retrasa el efecto de la insulina
regular cuando el paciente las mezcla de manera vigorosa, o cuando están
disponibles en el comercio como una combinación.
Acción
Prolongada
Poseen inicio de acción muy lento, así como un máximo
de acción prolongado y relativamente “plano”. Estas insulinas se han
recomendado para proporcionar una concentración basal baja de insulina durante
todo el día.
ULTRALENTA: La semivida prolongada de la insulina ultralenta
dificulta determinar la dosificación óptima, puesto que se requieren varios
días de tratamiento antes que se alcance una concentración de estado estable de
insulina circulante. Las dosis utilizadas una o dos veces al día se ajustan
según la glucemia en ayuno.
ZINC +
PROTAMINA: La insulina de zinc y
protamina rara vez se usa en la actualidad debido a su evolución de acción muy
impredecible y prolongada, y ya no está disponible en Estados Unidos.
Las limitaciones farmacocinéticas de la insulina
ultralenta han impulsado los intentos para contar con un análogo de insulina
cuya acción no muestre un incremento (pico) significativo. Se ha dirigido
considerable investigación a la creación de un producto de ese tipo.
GLARGINA: La insulina glargina (LANTUS) es el primer
análogo de la insulina humana, de acción prolongada, que se aprobó para uso
clínico en Estados Unidos y Europa. La glargina es una solución transparente
con un pH de 4.0. Este pH estabiliza el hexámero de insulina y suscita
absorción prolongada y previsible a partir de tejidos subcutáneos. Debido al pH
ácido de la insulina glargina, no puede mezclarse con las preparaciones de
insulina de acción breve disponibles en la actualidad
(insulina regular, aspart o lispro) que están
formuladas a un pH neutro. En estudios en humanos la insulina glargina origina
hipoglucemia con menor frecuencia, tiene un perfil de absorción sostenido “con
una menor cantidad de picos o incrementos” y permite una protección mejor
durante 24 h con insulina una vez al día, que la hormona ultralenta o la de
tipo NPH. La glargina se puede administrar en cualquier momento del día, su
eficacia es equivalente y no muestra diferencia en la frecuencia de episodios
hipoglucémicos. Al parecer no se acumula después de varias inyecciones. Hay que
destacar que el uso de la sola insulina basal de larga acción no controlará las
elevaciones de glucosa posprandiales en la diabetes tipo 1 o tipo 2 con
deficiencia de insulina.
Indicaciones y objetivos del tratamiento
La administración de insulina por vía subcutánea
(regularmente se inyecta en los tejidos subcutáneos de abdomen, nalgas, parte
anterior del muslo o porción dorsal del brazo) es la terapéutica primaria para
todo paciente con diabetes tipo 1, para individuos con diabetes tipo 2 que no
se controlan de manera adecuada por medio de dieta, o hipoglucemiantes orales,
o ambos, y para personas con diabetes pospancreatectomía o diabetes
gestacional.
Además, la insulina es crítica en el tratamiento de la
cetoacidosis diabética y posee importancia en la terapéutica del coma
hiperglucémico no cetósico, así como en la terapéutica perioperatoria de
enfermos tanto con diabetes tipo 1 como con tipo 2. El tratamiento óptimo exige
un método coordinado con dieta, ejercicio, administración de insulina.
El
objetivo es que la concentración de glucosa en sangre con el sujeto en ayunas
esté entre 90 y 120 mg/100 ml (5 a 6.7 mM) y una cifraposprandial a las 2 h,
menor de 150 mg/100 ml (8.3 mM).
Requerimientos diarios. La secreción basal es de alrededor de 0.5 a 1 U/h;
después de una carga de glucosa por vía oral, la secreción de insulina puede
aumentar a 6 U/h. En individuos no diabéticos, obesos, con resistencia a la
insulina, la secreción de esta última puede estar aumentada cuatro veces o más.
En una población mixta de pacientes con diabetes tipo 1, la dosis promedio de
insulina regularmente es de 0.6 a 0.7 U/kg de peso corporal/día, con límites de
0.2 a 1 U/kg/día. Los obesos por lo general requieren más (alrededor de 2
U/kg/día) debido a resistencia de los tejidos periféricos a la insulina.
Regímenes de insulina con múltiples dosis, de uso
frecuente en DM1. A, Régimen
“mixto dividido” típico, que consta de inyecciones dos veces al día de una
mezcla de insulina regular (regular, lispro o aspart) y de acción intermedia
(NPH o lenta). B, Una variación en la cual la dosis vespertina de
insulina de acción intermedia se retrasa hasta la hora de acostarse, para
aumentar la cantidad de insulina disponible la mañana siguiente. C, Régimen
que incorpora una ultralenta o insulina glargina. D, Una
variación que incluye insulina de acción breve antes de las comidas con
insulina de acción intermedia en el momento del desayuno y al acostarse. E,
Tipos de aplicación de insulina con un régimen de administración
continua y lenta por vía subcutánea.
Administración
continua de insulina por vía subcutánea.
(continuous subcutaneous
insulin infusion, CSII).
El tratamiento con CSII o “bomba”
(una alternativa en lugar de varias inyecciones diarias) no es idóneo para
todos los pacientes, puesto que demanda considerable atención, en especial
durante las fases iniciales de la terapéutica.
Casi todas las bombas modernas
proporcionan una administración basal constante de insulina, y tienen la opción
de velocidades de administración diferentes durante el día y la noche para
ayudar a evitar el fenómeno del amanecer (Súbito incremento de los niveles de
glucosa en la sangre en la madrugada (entre las 4 a.m. y las 8 a.m.). Se
observa, a veces, en las personas con DM tipo 2 y, rara vez, en la DM tipo 1),
así como de inyecciones por vía intravenosa rápida programadas según el tamaño
de una comida y la naturaleza de la misma.
Dicha bomba plantea algunos
problemas singulares.
Dado que toda la insulina que se
utiliza es de acción corta es posible que se presente con rapidez deficiencia
de insulina y cetoacidosis con cifras altas de potasio cuando el tratamiento se
interrumpe de manera accidental, pueden sobrevenir problemas mecánicos como
falla de la bomba, desprendimiento de la aguja, agregación de insulina en el
catéter de administración, o acortamiento accidental del catéter de suministro,
abscesos y celulitis subcutáneos.
Reacciones adversas
Hipoglucemia: RAM más frecuente a la insulina. Puede depender de una dosis
inapropiadamente grande, desproporción entre el tiempo de liberación máxima y
la ingestión de alimentos, o de otros factores que incrementan la sensibilidad
a la insulina (insuficiencia suprarrenal, insuficiencia hipofisaria) o que
aumentan la captación de glucosa independiente de insulina (ejercicio).
Los episodios de hipoglucemia son
más frecuentes cuando se hacen intentos más vigorosos por lograr euglucemia.
Los síntomas de hipoglucemia se
notan por vez primera a una cifra plasmática de glucosa de 60 a 80 mg/100 ml
(3.3 a 4.4 mM), ocurren primero sudación, hambre, parestesias, palpitaciones,
temblor y ansiedad, principalmente originados en el sistema nervioso autónomo y
luego síntomas neuroglucopénicos: dificultades para concentrarse, la confusión,
debilidad, somnolencia, sensación de calor, desvanecimiento, visión borrosa y
pérdida del conocimiento. Los enfermos con DM tipo 1 se hacen dependientes de
la adrenalina para la contrarregulación, la falta tanto de glucagon como de
adrenalina puede conducir a hipoglucemia prolongada, en particular nocturna.
Es posible que la hipoglucemia
grave genere crisis convulsivas, coma, neuropatía del sistema nervioso
autónomo, y varios síndromes relacionados de contrarregulación defectuosa
contribuyen a la incidencia aumentada de hipoglucemia grave en diabéticos tipo
1: falta de percepción de la hipoglucemia, alteración de los umbrales para la
liberación de hormonas contrarreguladoras y secreción deficiente de las mismas
Alergia y resistencia a la
insulina: estas reacciones vienen como
resultado de respuestas a las pequeñas cantidades de insulina agregada o
desnaturalizada en todas las preparaciones, a contaminantes menores, o debido a
sensibilidad a uno de los componentes que se agregan a la insulina en su presentación
(protamina, Zn2+, fenol y otros).
Las manifestaciones alérgicas más
frecuentes son reacciones cutáneas locales mediadas por IgE, en raras ocasiones
reacciones sistémicas que ponen en peligro la vida o resistencia a la insulina
debido a anticuerpos IgG
Si aparecen reacciones alérgicas a
insulina porcina, se utilizará insulina humana. Cuando persiste la alergia, se
intenta la desensibilización;
Lipoatrofia y
lipohipertrofia: La atrofia de la grasa
subcutánea en el sitio de la inyección de insulina (lipoatrofia) tal vez
constituye una variedad de una reacción inmunitaria a la insulina, en tanto la
lipohipertrofia (aumento de los depósitos de grasa subcutánea) se ha atribuido
al efecto lipógeno de las concentraciones altas locales de insulina, y son poco
frecuentes con las preparaciones más purificadas. Aun así, la hipertrofia es
común con la administración de insulinas humanas si los individuos se inyectan
a sí mismos repetidas veces en el mismo sitio. Esos problemas pueden causar
absorción irregular de insulina.
Edema por insulina: En muchos diabéticos con hiperglucemia o cetoacidosis grave que se
controla con insulina aparece algún grado de edema, meteorismo y visión
borrosa. Esto se relaciona con aumento de peso de 0.5 a 2.5 kg, empeorado por
enfermedad cardíaca o renal.
Tratamiento con insulina
de cetoacidosis y otras situaciones especiales
En la mayoría de los pacientes con cetoacidosis, la glucemia
disminuirá hacia casi 10%/h; y se corrige con mayor lentitud. Tal vez sea
necesario proporcionar glucosa con insulina para evitar hipoglucemia, pero
permitiendo la depuración de todas las cetonas.
Los individuos en coma hiperglucémico no cetósico suelen ser más sensibles a la
insulina que aquellos con cetoacidosis. La administración de líquidos y electrólitos
es una parte integral del tratamiento en ambas situaciones, puesto que siempre
hay un déficit importante.
Independientemente
del régimen exacto de insulina que se utilice, la clave para que la terapéutica
sea eficaz es la vigilancia cuidadosa y frecuente del estado clínico del
enfermo, así como de la glucosa y los electrólitos.
La administración de insulina por vía
intravenosa también es idónea para tratar pacientes con diabetes durante el perioperatorio y el parto, sin embargo,
hay debates acerca de la vía óptima para proporcionar insulina en el transcurso
de intervención quirúrgica. Si bien algunos médicos recomiendan la vía
subcutánea, en la actualidad más especialistas sugieren la administración por
vía intravenosa lenta. Ambos métodos generan concentraciones plasmáticas
estables de glucosa, líquidos y electrólitos durante el operatorio y
posoperatorio. A pesar de esas recomendaciones, muchos médicos utilizan 50% de
la dosis diaria normal de insulina como insulina de acción intermedia por vía
subcutánea en la mañana antes de una operación, y después administran dextrosa
al 5% por vía intravenosa lenta durante la intervención quirúrgica para
conservar las cifras de glucosa.
Interacciones
farmacológicas y metabolismo de la glucosa
Hipoglucemia:
los fármacos inductores de estados de hipoglucemia más frecuentes son los que
dependen del etanol, antagonistas de los receptores adrenérgicos β , y
salicilatos. El efecto primario del etanol es la inhibición de la
gluconeogénesis. Este efecto no es una reacción idiosincrásica, sino que se
observa en todos los individuos. En diabéticos, los antagonistas de los
receptores adrenérgicos β plantean riesgo de hipoglucemia debido a su
capacidad para bloquear las acciones de las catecolaminas sobre la
gluconeogénesis y la glucogenólisis. Esos compuestos también pueden enmascarar
los síntomas mediados por el sistema nervioso simpático, relacionados con la
disminución de la glucemia (p. ej., temblor y palpitaciones). Por otro lado,
los salicilatos ejercen su efecto hipoglucemiante al aumentar la sensibilidad
de las células β pancreáticas a la glucosa y potenciar la secreción de
insulina. Esos fármacos también poseen un efecto débil insulinoide en la
periferia.
La pentamidina, medicamento contra
protozoarios que en la actualidad se utiliza con frecuencia para tratar
infecciones por Pneumocystis carinii, al parecer puede originar tanto
hipoglucemia como hiperglucemia.
Hiperglucemia:
numerosos medicamentos puede originar hiperglucemia en sujetos normales o
perturbar el control metabólico en diabéticos. Muchos de los agentes en
cuestión ejercen efectos directos en tejidos periféricos, que antagonizan las
acciones de la insulina; ejemplos de ello serían adrenalina, glucocorticoides,
antipsicóticos atípicos como clozapina y olanzapina, y
antirretrovírales fuertemente activos contra la infección por VIH-1 (en
particular los inhibidores de proteasa).
Otros fármacos originan hiperglucemia al
inhibir directamente la secreción de insulina (como fenilhidantoína,
clonidina y bloqueadores de conductos del calcio) o de manera indirecta a
través de la disminución de potasio (diuréticos). Es importante conocer tales
interacciones y modifi car los regímenes terapéuticos para los diabéticos.
Trasplante: Son
métodos interesantes para la restitución de insulina. El trasplante pancreático
segmentario se ha utilizado con buenos resultados en varios cientos de
enfermos, pero, la intervención quirúrgica es compleja desde el punto de vista
técnico y regularmente sólo se considera en sujetos con enfermedad avanzada y
complicaciones.
Los beneficios mejor documentados se han
observado en personas que también necesitan un riñón en trasplante para tratar
la nefropatía diabética.
Secretagogos
de insulina e hipoglucemiantes orales
Moduladores de los conductos de KATP:
Sulfonilureas
Aspectos químicos. Todos los miembros de esta clase de fármacos
son arilsulfonilureas sustituidas. Difieren en sus sustituciones en la posición
para en el anillo de benceno y un ácido de nitrógeno en el radical urea. Las
sulfonilureas se dividen en dos grupos o generaciones de fármacos. La primera
generación de sulfonilureas (tolbutamida, tolazamida y clorpropamida) rara vez
se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Las sulfonilureas
hipoglucemiantes de segunda generación, que son más potentes, incluyen
glibenclamida, glipizida y glimepirida. Algunas se encuentran disponibles en formas
de liberación prolongada (glipizida) o micronizada (glibenclamida).
Mecanismo de acción. Las sulfonilureas estimulan la liberación de
insulina al unirse a un sitio específico en el complejo que conductos de KATP
en la célula β (receptor de sulfonilureas, SUR) e inhiben su actividad. La
inhibición del conducto de KATP causa despolarización de la membrana celular y
una serie de eventos que conducen a la secreción de insulina. La administración
aguda de sulfonilureas en pacientes con diabetes tipo 2 incrementa la
liberación de insulina del páncreas.
Las sulfonilureas también pueden reducir la eliminación hepática
de insulina, con lo que se incrementa aún más la concentración plasmática de
esta hormona. En los meses iniciales de tratamiento con sulfonilureas, las
concentraciones de insulina plasmática en ayuno y las respuestas de la hormona
a la exposición a glucosa oral están
incrementadas. Con la administración crónica, disminuyen las concentraciones
circulantes de insulina a las que existían antes del tratamiento, pero a pesar
de esta reducción en tales concentraciones, se mantienen las concentraciones de
glucosa plasmática reducidas. No hay una explicación clara para este fenómeno,
pero puede estar relacionado con el hecho de que la hiperglucemia crónica por
sí misma afecta la secreción de insulina (toxicidad por glucosa) y con la
corrección inicial de la glucosa plasmática circulante, la insulina tiene un
mejor funcionamiento en los tejidos efectores.
La ausencia de efectos
estimuladores agudos de las sulfonilureas en la secreción de insulina durante
el tratamiento crónico se atribuye a regulación descendente de los receptores
de superficie celular para las sulfonilureas en la célula β del páncreas. Si se
interrumpe el tratamiento crónico con sulfonilureas, se restablece la respuesta
de las células β del páncreas a la administración aguda.
Absorción, distribución y eliminación. Las tasas de absorción de diferentes
sulfonilureas varían, y todas se absorben de manera eficaz en el tubo
digestivo. Sin embargo, los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la
absorción. Las sulfonilureas en plasma están unidas principalmente a proteínas
(90 a 99%), en especial a la albúmina; la unión a proteínas plasmáticas es
mayor para gliben-clamida. Los volúmenes de distribución de la mayor parte de
las sulfonilureas son de casi 0.2 L/kg. Aunque su semivida es más corta (3 a 5
h), los efectos hipoglucemiantes son evidentes por 12 a 24 h y a menudo pueden
administrarse una vez al día. La razón para la discrepancia entre las semividas
y duración de la acción no está clara. El hígado metaboliza todas las
sulfonilureas y los metabolitos se eliminan en la orina. Así, las sulfonilureas
deben administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o
renal.
Efectos secundarios e interacciones. Como es de esperarse, las sulfonilureas
pueden causar hipoglucemia, que podría llegar al coma. Esta es una preocupación
en particular en individuos de edad avanzada con alteración de la función
hepática o renal y que toman sulfonilureas de acción prolongada (una de las
principales razones por las que hoy en día se utilizan con menor frecuencia los
fármacos de primera generación). Por la semivida larga de algunas
sulfonilureas, podría ser necesario vigilar a las personas de edad avanzada con
hipoglucemia por 24 a 48 h con soluciones intravenosas continuas con glucosa en
un ámbito hospitalario. Es común el incremento de 1 a 3 kg de peso, un efecto
secundario de mejor control glucémico que con el tratamiento con sulfonilureas.
Efectos secundarios menos
frecuentes incluyen náusea y vómito, ictericia colestásica, agranulocitosis,
anemia aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizada y
reacciones dermatológicas. Rara vez, los pacientes tratados con estos fármacos
desarrollan eritema inducido por alcohol, similar al causado por disulfiram o
bien pueden causar hiponatriemia. Un tema de gran debate desde hace mucho
tiempo se ha centrado en saber si el tratamiento con sulfonilureas se asocia
con aumento de la mortalidad por causas cardiovasculares. Esto probablemente
refleje la expresión del receptor de sulfonilureas en las células de músculo
liso vascular y en los miocitos cardiacos, donde la activación de las
sulfonilureas evita los efectos beneficiosos del reacondicionamiento isquémico.
La glibenclamida (pero no la glimepirida) interactúa con el
receptor de sulfonilureas en estos sitios no relacionados con los islotes del
páncreas y puede relacionarse con aumento en el riesgo cardiovascular. Sin
embargo, un estudio clínico reciente con glibenclamida, metformina y
rosiglitazona encontró una mortalidad de causas cardiovasculares ligeramente
menor en individuos tratados con glibenclamida. El efecto hipoglucemiante entre
las sulfonilureas puede incrementarse por varios mecanismos (disminución del
metabolismo hepático o de la excreción renal, desplazamiento de los sitios de
fijación a proteínas). Por ejemplo, algunos fármacos (sulfonamidas, clofibrato
y salicilatos) desplazan las sulfonilureas de los sitios de fijación a
proteínas, con lo que incrementan transitoriamente la concentración del fármaco
libre.
El etanol puede incrementarla acción de las sulfonilureas y causar
hipoglucemia. Además, la hipoglucemia
puede ser más frecuente en
pacientes que toman sulfonilureas y alguno de estos
fármacos: andrógenos, anticoagulantes, antimicóticos azólicos, cloranfenicol,
fenfluramina, fluconazol, gemfibrozilo, antagonistas H2 de la histamina, sales
de magnesio, metildopa, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI), probenecid,
sulfinpirazona, sulfonamidas,
antidepresivos tricíclicos y acidificadores urinarios. Otros fármacos
pueden reducir el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas al incrementar el
metabolismo hepático, aumentar la excreción renal o inhibir la secreción de
insulina (antagonistas de los conductos de Ca2+, bloqueadores β, colestiramina,
diazóxido, estrógenos, hidantoinatos, isoniazida, ácido nicotínico,
fenotiazinas, rifampicina, simpaticomiméticos, diuréticos tiacídicos y
alcalinizantes urinarios).
Fármacos
-Clorpropramida:
·
Nombre
comercial: DABINESE
·
Composición:
Clorpropamida 250 mg/tableta.
·
Presentación:
Tabletas: Caja con 30.
·
Dosificación:
500 mg/día.
-Glimepirida:
·
Nombre
comercial: DIMAVYL, GLIPEVAL, GLUCAPS, GLYBANDYL.
·
Composición:
Glimepirida 2 y 4 mg/comprimido.
·
Presentación:
Comprimidos: Envase con 15 de 2 mg y de 4 mg.
·
Dosificación:
Adultos: Inicial: 1 mg/día (con el desayuno). Mantenimiento: 1 a 4 mg/día.
Dosis Max: 8 mg/día.
-Glipizida:
·
Nombre
comercial: MINIDIAB
·
Composición:
Glipizida 5 mg.
·
Presentación:
Comprimidos: Estuche con 30 de 5 mg.
·
Dosificación:
Iniciar el tratamiento con un comprimido de MINIDIAB (glipizida) de 5 mg, una
vez al día antes de una comida o una merienda, ajustando la dosificación de
acuerdo a los niveles de glicemia. Las dosis mayores a 15 mg deben ser
divididas. Dosis máxima: Dosis única de 30 mg, divididas en dos dosis al día a
pacientes de largo-plazo. Ancianos y pacientes con riesgo de hipoglicemia,
pacientes con insuficiencia renal o hepática, desnutridos o con una ingesta
calórica irregular: Iniciar con 2,5 mg.
-Glibenclamida:
·
Nombre
comercial: GLIBENIL, GLIBENCLAMIDA.
·
Composición:Glibenclamida
5 mg/tab.
·
Presentación:
Tabletas: Estuche con 30 de 5 mg.
·
Dosificación:
2,5 - 5 mg/día en 1 toma, ajustando la dosis, 2,5 mg/semana, hasta el control
de la enfermedad o hasta que llegue la dosis a 20 mg.
-Tolbutamida (no se
encuentra en Venezuela):
·
Nombre
comercial: TOLBUTAMIDA
·
Composición:
tolbutamida 500mg
·
Presentación:
Tabletas
·
Dosificación:
1 a 2 g al día, puede disminuirse o aumentar según la respuesta del paciente,
es importante su administración junto con los alimentos de preferencia antes de
cada alimento. No se recomiendan dosis mayores de 3 g.
Usos
terapéuticos. Las
sulfonilureas se utilizan
para el tratamiento de la
hiperglucemia en la diabetes tipo 2.
Entre 50 y 80%
de los pacientes
elegidos de manera apropiada responden a esta clase de
fármacos. Todos los miembros de la clase parecen tener
la misma
eficacia. Un número
significativo de pacientes que
responde inicialmente, más tarde
deja de responder a las sulfonilureas y
desarrolla una hiperglucemia inaceptable (falla secundaria). Esto puede ocurrir como
consecuencia de cambio en el metabolismo
del fármaco o, con mayor probabilidad, por la progresión de la insuficiencia de
las células β.
Fármacos que disminuyen la resistencia a la insulina
A)
Biguanidas:
Son
derivados biguanídicos de los que el único actualmente aceptado es la metformina
·
Indicaciones:
Diabetes
miellitus tipo 2
·
Mecanismo
de acción:
La metformina es un antihiperglucemiante, no
un hipoglucemiante. No causa liberación de insulina a partir del páncreas, ni
produce hipoglucemia, incluso ni a dosis grandes. La metformina no posee
acciones importantes sobre la secreción de glucagon, cortisol, hormona del
crecimiento o somatostatina.
La metformina disminuye las concentraciones de
glucosa de manera primaria al aminorar la producción hepática de glucosa y
aumentar la acción de la insulina en el músculo y la grasa. A nivel molecular,
las acciones mencionadas son mediadas (cuando menos en parte) por la activación
de la proteincinasa activada por AMP celular (AMP cinasa) Hay controversias
respecto al mecanismo mediante el cual la metformina reduce la producción
hepática de glucosa, pero la mayor parte de los datos indica un efecto sobre
reducción de la gluconeogénesis. La metformina también puede disminuir la
glucosa plasmática al reducir la absorción de la glucosa desde el intestino,
pero no se ha demostrado que este efecto tenga importancia clínica.
Como consecuencia de su actividad metabólica,
aumentan los niveles de lactato y piruvato; a largo plazo, disminuyen los
niveles de colesterol y triglicéridos, lo que puede ser útil en diabéticos con
valores aumentados de VLDL.
·
Farmacocinetica
La metformina se absorbe bien por vía oral; no
se fija a las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación, eliminándose
casi por completo por orina en forma activa (el 90 % de una dosis oral en 12
horas). Su semivida de eliminación plasmática es de 2-4 horas, por lo que debe
administrarse 2-3 veces al día.
·
Contraindicaciones:
Insuficiencia renal, insuficiencia, cardíaca,
enfermedad hepática, alcoholismo o en mujeres embarazadas; es decir,
situaciones en las que la anoxia tisular o la alteración del metabolismo
celular favorece la producción de lactato. No se debe usar, por lo tanto, en
estos enfermos y en situaciones en las que pueda haber acumulación de lactato
(cetoacidosis diabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayuno, dietas
reductoras de peso y shock)
·
Precauciones
El clínico prestará atención a la interrupción
del tratamiento con metformina si el nivel de lactato plasmático excede de 3 mM
o si ha disminuido la función de riñones o hígado. También es prudente
interrumpir su uso si el individuo experimentará ayuno duradero o se someterá a
una dieta con muy pocas calorías. El infarto del miocardio o la septicemia
obligan a interrumpir inmediatamente su consumo.
·
Reacciones
adversas
Los
efectos adversos agudos de la metformina, que ocurren en hasta 20% de los
pacientes, incluyen diarrea, molestias abdominales, náuseas, sabor metálico y
anorexia. En general, éstos se minimizan al incrementar lentamente la
dosificación y tomar el fármaco con las comidas.
Durante
tratamiento prolongado, a menudo hay disminución de la absorción intestinal de vitamina
B12 y folato. Los complementos de calcio revierten el efecto de la
metformina sobre la absorción de la vitamina B12. Disminuye las cifras de
hemoglobina A1c aproximadamente 2%, efecto similar al que poseen algunas
sulfonilureas. Hay un consenso amplio de que la disminución del nivel de
hemoglobina A1c por cualquier fármaco (insulina o agentes orales) disminuye la
frecuencia de complicaciones microvasculares. Sin embargo, la metformina ha
sido el único agente terapéutico que ha disminuido con certeza los trastornos
macrovasculares en la diabetes mellitus de tipo 2). Se le puede administrar en
forma combinada con sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina o ambas.
No
estimula el incremento ponderal y puede aminorar 15 a 20% el nivel de triglicéridos
plasmáticos.
Disminuye
ligeramente el peso corporal.
·
Presentaciones:
·
Metformina
500mg
Tab.
·
Diaformina:
500mg,
1g Comp recubiertos
850mg
Comp LP
·
Glafornil
500mg,
850mg Tab
·
Glucofage
XR
500mg
Tab LR
·
Metfil
500mg,
850mg Tab recub
·
Metfor
1g
Tab LP
·
Metormin
500mg,
850mg Comp
·
Quexel
850mg
Tab recub.
Posología:
500mg
a 1000mg 2 a 3 veces al dia, dosis máxima 2.500 mg/día. Comenzar con 500mg/dia
y ajustar la dosis de acuerdo a la respuesta.
·
Presentaciones
combinadas:
·
Amaryl
M
2mg
glimepirida/1000mg metformina clorhidrato comp recub
2mg
glimepirida/1000mg metformina clorhidrato comp recub
·
Biofit, Bi-euglucon M
Glimepirida
2,5mg/metformina 500mg Comp
Glimepirida
5mg/metformina 500mg Comp
·
Diaformina
PLUS
Glibenclamida
2,5mg/ metformina 500mg Comp recub
Glibenclamida
5mg/ metformina 500mg Comp recub
·
Glucenorm
Glibenclamida
5mg/ metformina 500mg Comp recub
·
Glucofage
Glibenclamida
1,5mg/ metformina 250mg Comp recub
Glibenclamida
2,5mg/ metformina 500mg Comp recub
Glibenclamida
5mg/ metformina 500mg Comp recub
Glibenclamida
5mg/ metformina 1000mg Comp recub
·
Sulfomet
Glibenclamida
2,5mg/ metformina 500mg Comp recub
·
Janumet
Sitagliptina
50mg/ metformina 1000mg Comp recub
Posologia:
1
comp 2 o 3 v/dia. Comenzar con dosis más baja en base a respuesta.
B)
Tiazolidinedionas
Son una nueva clase de fármacos
hipoglucemiantes que se caracterizan por sensibilizar o incrementar la acción
de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que son útiles en
situaciones en que se desarrolla resistencia a la insulina.
·
Indicaciones
Están indicadas particularmente en pacientes
con DM de tipo 2, en pacientes con insulino-resistencia o en pacientes que
están mal controlados con otras formas de terapia. Se emplea en forma de
monoterapia o en asociación con insulina.
·
Mecanismo de acción:
Las tiazolidinedionas son agonistas selectivos
para el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ ) nuclear. Estos fármacos se unen
al PPARγ que, a su vez, activa
a genes que tienen capacidad de respuesta a la insulina y que regulan el
metabolismo de carbohidratos y lípidos. La acción de las tiazolidinedionas
exige la presencia de insulina. Estos medicamentos ejercen sus principales
efectos al disminuir la resistencia a la insulina en tejidos periféricos, pero
también pueden aminorar la producción de glucosa en el hígado. Las
tiazolidinedionas aumentan el transporte de glucosa hacia el tejido muscular y
adiposo al incrementar la síntesis de formas específicas de las proteínas
transportadoras de glucosa, y la translocación de las mismas.
Las tiazolidinedionas también pueden activar
genes que regulan el metabolismo de ácidos grasos libres en tejidos
periféricos. El músculo es el principal tejido sensible a la insulina, pero en
él (fibra estriada) prácticamente no se observa el PPARγ ; ello ha
desencadenado dudas sobre la forma en que las tiazolidinedionas disminuyen la
resistencia de tejidos periféricos a la insulina. Una sugerencia es que la activación
de PPARγ en tejido adiposo aminora la penetración de ácidos grasos en el
músculo, con lo cual disminuye la resistencia a la insulina. Otros
planteamientos incluyen activación de hormonas adipocíticas, adipocinas, o
ambos componentes, de las cuales la más promisoria es la adiponectina.
Esta última se acompaña de incremento de la
sensibilidad a la insulina y según señalamientos, incrementa la sensibilidad a
dicha hormona al elevar los niveles de cinasa de AMP, que estimula el
transporte de glucosa al interior del músculo e intensifi ca la oxidación de
ácidos grasos. Las acciones de la
metformina y las tiazolidinedionas al parecer convergen en la cinasa de AMP,
razón por la cual se le ha considerado como una “candidata” atractiva para
usarse como fármaco.
·
Farmacocinetica
La troglitazona se absorbe bien por vía oral
con un tmáx de 2-3 horas. Se une a la albúmina plasmática en el 99% y se
elimina principalmente por metabolización en sulfoconjugados, ácido glucurónico
y quinonas. La semivida de eliminación es de 16-34 horas y no es afectada por
la insuficiencia renal.
·
Reacciones
adversas
ü Hepatotoxicidad
varios meses después de comenzar el tratamiento
ü Anemia
ü Incremento
ponderal
ü Edema
(si se administra con insulina aumenta la probabilidad)
ü Expansión
del volumen plasmático
ü Retención
de líquidos
·
Contraindicaciones
ü Es
importante no administrar fármacos de esta categoría a toda persona que en
ocasiones anteriores durante la administración de ellos presentó signos de
toxicidad en el hígado (incluso anormalidades en las pruebas de función
hepática).
ü Insuficiencia
cardiaca
·
Presentaciones:
PIOGLITAZONA
·
Actos,
Diavista, Pioglit
15mg,
30mg Tab
·
Actos
MET
15mg
íoglitazida/ 500 y 850mg metformina
·
Posologia:
15 a 30mg/dia
Inhibidores de la glucosilasa
·
Indicaciones:
Diabetes miellitus tipo 2
Mecanismo
de acción:
Compite
con los oligosacáridos en su unión a varias a-glucosidasas (el grupo N le
confiere mayor afinidad), siendo el orden de potencia inhibitoria: glucoamilasa
> sacarasa > maltasa > isomaltasa. Inhibe también la a-amilasa
pancreática. Esta acción inhibidora enlentece la digestión de disacáridos y
carbohidratos más complejos, por lo que la elevación posprandial de la glucemia
es menor y más tardía. En personas no diabéticas reduce los niveles
posprandiales de glucosa, insulina y triglicéridos. En pacientes con DM de tipo
2, que suelen carecer de la primera fase secretora de insulina y sufren un
retraso en la segunda fase, disminuye la hiperglucemia posprandial alrededor
del 20 %, siendo menos constante la reducción de insulina y triglicéridos.
Disminuye también la HbA1c. Puede utilizarse
conjuntamente con sulfonilureas, metformina o insulina. Puesto que llega mayor
cantidad de carbohidratos al colon, existe mayor producción colónica de ácidos
grasos de cadena corta (acetato, butirato y propionato), pudiendo aumentar sus
niveles plasmáticos; por lo demás, no modifica los niveles plasmáticos
·
Farmacocinetica:
La
acarbosa apenas se absorbe en el intestino (< 2 %), pero es metabolizada por
las enzimas digestivas y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por el
riñón y por las heces.
·
Reacciones
adversas:
Las
reacciones adversas mas frecuentes son de carácter gastrointestinal en forma de
flatulencia, distensión abdominal, diarrea y borborigmos, provocadas por la
fermentación de los carbohidratos no absorbidos. Estos síntomas suelen mejorar
al avanzar el tratamiento, por lo que se recomienda empezar con dosis bajas y
reducir la ingesta de disacáridos. Por sí misma no parece que produzca
hipoglucemia, pero puede aparecer cuando se asocia a sulfonilureas o insulina;
en tal caso debe administrarse lógicamente glucosa porque los azúcares más
complejos no serían absorbidos. Cerca del 4 % de los pacientes pueden mostrar
elevación de transaminasas hepáticas, por lo que debe evitarse en caso de
insuficiencia hepática, así como en presencia de resección intestinal o
enfermedad inflamatoria intestinal.
·
Presentaciones:
ü Glucobay
50mg, 100mg Tab
·
Posologia:
Dosis
inicial 50 mg 3v/dia aumentar luego de 4-8 semanas. Dmax 300mg/dia.
Ingierase
tab inmediatamente antes de la comida
Pramlintidina(symlin): es un medicamento
inyectable para la gente con diabetes tipo 1 y tipo 2 que ayuda a controlar los
niveles de azúcar en sangre después de comer.
La pramlintida se parece a la hormona amilina, que se libera normalmente junto con la
insulina desde el páncreas. En la diabetes tipo 2, pueden reducirse los niveles
de amilina.
Alguna gente tiene ciertos efectos colaterales (tales
como naúseas, vómitos y azúcar baja en sangre) cuando empieza a tomar
pramlintida, por lo tanto la dosis inicial es pequeña para permitir que el
cuerpo se ajuste a este nuevo medicamento.
En resumen, la pramlintida baja el glucagón durante una comida,
desacelera el vaciado de la comida desde el estómago y controla el apetito.
Mecanismo
de acción. El péptido amiloide de los islotes(amilina) es un péptido de 37
aminoácidos producido en las células β del páncreas y se secreta junto con la
insulina. Se ha desarrollado una forma sintética de amilina con varias
modificaciones de aminoácidos para mejorar la biodisponibilidad, denominada
pramlintida, como fármaco para el tratamiento de la diabetes (Hoogwerf et al.,
2008). Al parecer media sus acciones a través de la unión específica a los
receptores de amilina en regiones específicas del rombencéfalo. La activación
del receptor de amilina causa reducción en la liberación de glucagon, retraso
del vaciamiento gástrico y saciedad.
Absorción, distribución, metabolismo,
excreción y dosificación.
La pramlintida se administra como
inyección subcutánea antes de los alimentos. No se une ampliamente a las
proteínas plasmáticas y tiene una semivida de 50 min. El metabolismo y
eliminación es principalmente a través del riñón. Las dosis en pacientes con
diabetes tipo 1 inicia con 15 μg y se ajustan al alza hasta dosis máximas de 60
μg; en la diabetes tipo 2, la dosis inicial es de 60 μg hasta un máximo de 120
μg. Por las diferencias en el pH de la solución, la pramlintida no debe
administrarse en la misma jeringa que la insulina.
Efectos secundarios e
interacciones farmacológicas.
Los efectos secundarios más comunes vinculados al
tratamiento con pramlintida son náusea e hipoglucemia. La pramlintida no reduce
por sí misma las cifras de glucosa, pero la adición de insulina junto con los
alimentos parece incrementar las tasas de hipoglucemia, que en ocasiones son
graves. Las recomendaciones actuales indican que se reduzca la dosis de
insulina con los alimentos en
rápida en el tubo digestivo. La
pramlintida está clasificada en la categoría C para el embarazo. Puede
utilizarse en personas con enfermedad renal moderada (depuración de creatinina
>20 ml/min).
Usos terapéuticos.
La pramlintida se ha
probado para el tratamiento de la diabetes tipos 1 y 2 y como tratamiento
auxiliar en pacientes que toman insulina con los alimentos. En estudios
clínicos en individuos con diabetes tipo 2, la pramlintida reduce las
concentraciones de HbA1C en 0.5%, disminuye las necesidades de insulina y
produce reducción de peso de
El glucagón
Es una hormona sintetizada por las células
alfa 2 de los islotes pancreáticos de Langerhans y actúa aumentendo los niveles
de la glucosa en sangre. El glucagón se descubrió en 1923, menos de 2 años
después del descubrimiento de la insulina. El glucagón se utiliza en el
tratamiento de emergencia de hipoglucemia grave en los pacientes con diabetes
mellitus. Otros usos para el glucagón son como una ayuda de diagnóstico en el
examen radiográfico del tracto gastrointestinal y, posiblemente, como un
estimulante cardíaco para bloquear los efectos de las sobredosis de los
beta-adrenérgicos. El primer producto comercial de glucagón era una proteína de
origen animal extraída del páncreas de res y de cerdo y aprobado por
Mecanismo de acción: la administración exógena de glucagón produce los mismos efectos
farmacológicos que el glucagón endógeno. Estos efectos incluyen el aumento de
la glucosa en sangre, la relajación del músculo liso del tracto GI, y un efecto
inotrópico y cronotrópico positivo sobre el corazón. El aumento de la glucosa
en la sangre es secundario a la estimulación de la glucogenólisis. En el tejido
hepático y adiposo, el glucagón aumenta la producción de la adenilato ciclasa,
que cataliza la conversión de ATP a AMPc. El AMP cíclico a continuación, inicia
una serie de reacciones enzimáticas que incluyen la activación de la
fosforilasa, que promueve la degradación del glucógeno en glucosa. Como
resultado, los niveles de glucosa en sangre aumentan a los pocos minutos de la administración de
glucagón. El grado en que el glucagón aumenta la glucosa en sangre es
dependiente de las reservas de glucógeno del hígado y de la presencia de
fosforilasas. El aumento de la glucosa en la sangre no es tan grande en
pacientes con diabetes mellitus tipo I en comparación con las personas con
diabetes mellitus tipo II. El mecanismo exacto por el cual el glucagón ejerce
sus efectos sobre GI músculo liso y músculo cardíaco es desconocido.
Farmacocinética: al igual que con otros
polipéptidos, glucagón, debe administrarse por vía parenteral para evitar la
degradación rápida y completa en el tracto digestivo. El tiempo para la máxima
actividad hiperglucémica es dependiente de la vía de administración. Las
concentraciones máximas de glucosa se producen 5-20 minutos después de la
dosificación intravenosa, 30 minutos después de la dosificación por vía
intramuscular, y 30-45 minutos después de la dosificación subcutánea. Las
concentraciones de glucosa en la sangre vuelven a los niveles normales o
hipoglucemiantes plazo de 1-2 horas.
El inicio y duración de los efectos sobre el músculo liso GI
dependen de la dosis y la vía de administración. El inicio de los efectos sobre
el músculo liso GI tiene lugar dentro de 1 minuto después de la administración
intravenosa y a los 4-7 minutos o 8-10 minutos siguientes a dosis de 1 mg o 2
mg, respectivamente, por vía intramuscular. La duración de los efectos de
músculo liso GI tras la administración intravenosa o intramuscular varían entre
9-25 minutos y 12-32 minutos, respectivamente.
El metabolismo de glucagón no se ha definido claramente, pero es
ampliamente degradado por el hígado y los riñones. La vida media plasmática de
glucagón es de aproximadamente 3-10 minutos. La semivida aparente es de 45
minutos después de la inyección IM y probablemente refleja la absorción
prolongada desde el sitio de inyección.
INDICACIONES Y
POSOLOGIA:
- Tratamiento de
emergencia de la hipoglucemia de pacientes
con diabetes mellitus: Adultos y niños que pesen >
- Niños
que pesen <
NOTA: Debido a los efectos adversos
graves asociados con la hipoglucemia cerebral prolongada y en función de la
profundidad y la duración del coma hipoglucémico, puede ser necesaria la
administración de dextrosa IV. La ayuda de emergencia debe ser buscada si el
paciente no responde dentro de los 15 minutos después de la inyección SC o IM
de glucagón. La inyección de glucagón puede repetirse mientras se espera la
asistencia de emergencia. Si el paciente no responde al tratamiento con
glucagón debe administrarse dextrosa intravenosa. Es necesario dar
carbohidratos suplementarios tan pronto como sea posible para prevenir la
hipoglucemia secundaria y para reponer las reservas de glucógeno, especialmente
a los niños y adolescentes.
Tratamiento de la toxicidad de un
beta-bloqueante, o para el tratamiento adyuvante de la toxicidad por
verapamilo:
- Adultos:
Inicialmente, 3.5-5 mg (o
No están disponibles directrices específicas para los ajustes de
dosis en insuficiencia renal aunque parece que es necesario realizar ajustes de
dosis.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El glucagón está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
conocida al glucagón, lactosa o cualquier otro constituyente de la formulación
El l glucagón está contraindicado en pacientes con feocromocitoma
debido a que puede estimular la liberación de catecolaminas por el tumor. Si el
paciente desarrolla un aumento dramático en la presión arterial, de
El glucagon debe administrarse con precaución a pacientes con
sospecha de insulinoma o glucagonoma. En pacientes con insulinoma, la
administración intravenosa de glucagón puede producir un aumento inicial de
glucosa en la sangre; sin embargo, la administración de glucagón puede, directa
o indirectamente (a través de un aumento inicial de la glucosa en la sangre)
estimular la liberación exagerada de insulina desde un insulinoma. Si el
paciente desarrolla los síntomas de una hipoglucemia después de una dosis de
glucagón se debe dar la glucosa por vía oral o por vía intravenosa.
Pueden ocurrir reacciones alérgicas incluyendo una erupción
generalizada, y en algunos casos shock anafiláctico con dificultades
respiratorias e hipotensión. Las reacciones anafilácticas en general se han
producido en asociación con un examen endoscópico en el que los pacientes a
menudo reciben otros agentes, incluyendo medios de contraste y anestésicos
locales. Los pacientes deben recibir un tratamiento estándar para la anafilaxia
incluyendo una inyección de epinefrina si se encuentran con dificultades
respiratorias después de la inyección de glucagón.
El glucagón debe utilizarse con precaución en pacientes con
condiciones tales como el ayuno prolongado, inanición, insuficiencia
suprarrenal o hipoglucemia crónica porque estas condiciones resultan en bajos
niveles de glucosa liberable en el hígado y una inadecuada reducción de
hipoglucemia por el tratamiento con glucagón.
Debe tenerse precaución cuando glucagón se utiliza como
coadyuvante en los procedimientos endoscópicos o radiográficos.
INTERACCIONES:
La fenitoína ejerce complejos efectos sobre las hormonas que
controlan la glucosa en sangre. La fenitoína parece inhibir las acciones
estimulantes del glucagón en la liberación de insulina. Cuando se utiliza el
glucagón como una prueba de diagnóstico para un insulinoma, la fenitoína debe
suspenderse varios días antes para evitar una prueba falsa negativa.
Los beta-bloqueantes pueden inhibir las acciones hiperglucémicas
del glucagón, ya sea al interferir directamente con la estimulación por el
glucagón de la gluconeogénesis hepática o indirectamente mediante la inhibición
de la estimulación de catecolaminas. Además, el glucagón tiene propiedades
inotrópicas positivas y puede ser una alternativa útil para el tratamiento la
insuficiencia cardíaca inducida por un beta-bloqueante i que no responde a los beta-agonistas.
Los médicos deben ser conscientes de estas acciones farmacológicas opuests del
glucagón y los bloqueantes beta.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas son mínimas durante el uso de glucagón. La
reacción adversa más frecuente es la náusea/vómitos, que depende de la dosis.
Las dosis de 2 mg producen una mayor incidencia de náuseas y vómitos que dosis
más bajas. Las náuseas y los vómitos también pueden ser causados por la
hipoglucemia, y no por el fármaco.
Han ocurrido reacciones alérgicas generalizadas, incluyendo
urticaria, mareos y vértigos en pacientes tratados con glucagón. No se conoce
la incidencia exacta de tales reacciones. Las reacciones anafilactoides,
incluyendo dificultad respiratoria o hipotensión, parecen ser poco frecuentes.
Debido a que el glucagón es un estimulante cardíaco, teóricamente
puede causar dolor en el pecho en pacientes con angina de pecho. La incidencia
real de esta reacción no se conoce, pero parece ser rara.
PRESENTACIONES
GlucaGen Diagnostic Kit
GLUCAGEN HYPOKIT (NOVO NORDISK)
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